舒易來教授團(tuán)隊(duì)與協(xié)作者在Nature Communications宣布論著。 本文圖均為 院方供圖

8月12日，洶涌新聞?dòng)浾邚膹?fù)旦大學(xué)隸屬眼耳鼻喉科醫(yī)院得悉，近來該院舒易來教授團(tuán)隊(duì)與韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授團(tuán)隊(duì)打開國(guó)際協(xié)作，協(xié)作兩邊于8月5日在國(guó)際期刊《天然-通訊》（Nature Communications）上宣布題為“PAM-flexible adenine base editing rescues hearing loss in a humanized MPZL2 mouse model harboring an East Asian founder mutation”（PAM靈敏的腺嘌呤堿基修改技能康復(fù)帶著東亞鼻祖驟變的人源化MPZL2小鼠模型的聽力丟失）的研討論文。

這一研討成果提醒了PAM靈敏的腺嘌呤堿基修改器（ABE）可搶救帶著東亞鼻祖驟變的人源化MPZL2小鼠模型中的聽力丟失，為遺傳性聽力丟失供給了潛在的精準(zhǔn)醫(yī)治戰(zhàn)略。

耳聾是最常見的感官妨礙疾病之一。據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）計(jì)算，全球患有致殘性聽力妨礙的人數(shù)約4.3億，占國(guó)際總?cè)丝诘?%，其間2600萬為先天分耳聾患者。新生兒耳聾的發(fā)生率約1‰-3‰，我國(guó)每年約有3萬聾兒出世。聽力妨礙不僅僅意味著聽覺丟失，往往還伴隨著言語妨礙、認(rèn)知發(fā)育緩慢，嚴(yán)峻影響到患者的日常日子和社會(huì)參加。約60%的先天分耳聾是由遺傳要素所導(dǎo)致的，現(xiàn)在已知的耳聾基因超越200個(gè)，但是暫無臨床上市的醫(yī)治藥物。

東亞特異性MPZL2基因驟變位點(diǎn)c.220 C > T的承認(rèn)

MPZL2基因驟變對(duì)錯(cuò)綜合征型常染色體隱性遺傳性耳聾DFNB 111（Autosomal recessive genetic forms 111）的原因。患者首要表現(xiàn)出早發(fā)性、久久色國(guó)產(chǎn)視頻進(jìn)行性的輕度至中度感音神經(jīng)性聽力丟失，且聽力丟失在高頻更為顯著。2018年，MPZL2初次被報(bào)導(dǎo)與遺傳性聽力丟失相關(guān)。近年，一項(xiàng)根據(jù)大規(guī)模輕度至中度感音神經(jīng)性聽力丟失（SNHL）兒童行列的前瞻性研討標(biāo)明，MPZL2是導(dǎo)致遺傳性輕度至中度SNHL的第二常見基因，占17.3%，僅次于STRC基因（55.8%）。值得注意的是，MPZL2中的某些特定驟變（如c.220C>T）在東亞人群中具有鼻祖效應(yīng)（founder effect），提示其可能為該區(qū)域特有的遺傳危險(xiǎn)要素。

醫(yī)治系統(tǒng)的挑選研討圖示

為了深化解析這一東亞人群中常見的遺傳性耳聾驟變位點(diǎn)致病機(jī)制，并探究更具針對(duì)性的精準(zhǔn)醫(yī)治戰(zhàn)略，復(fù)旦大學(xué)隸屬眼耳鼻喉科醫(yī)院與韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)院聯(lián)手協(xié)作。研討團(tuán)隊(duì)根據(jù)臨床行列研討，復(fù)旦大學(xué)隸屬眼耳鼻喉科醫(yī)院與韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)院對(duì)遺傳性耳聾1437例無親緣聯(lián)系的耳聾家系進(jìn)行了系統(tǒng)性病因?qū)W剖析，挑選出234例表現(xiàn)為對(duì)稱性、輕中度非綜合征型SNHL未成年患者（≤18歲），清晰了155例患者的致病基因（66.2%）。其間24例與MPZL2基因驟變有關(guān)（15.5%），且23例（95.8%）患者帶著至少一個(gè)c.220C>T等位基因驟變。c.220C久久色國(guó)產(chǎn)視頻>T等位基因在東亞人群中頻頻呈現(xiàn)，提示該驟變可能為東亞區(qū)域的鼻祖驟變。

針對(duì)該驟變位點(diǎn)，舒易來教授團(tuán)隊(duì)與協(xié)作者構(gòu)建了人源化小鼠模型（hMPZL2Q74X/Q74X），該小鼠模型表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力丟失，重現(xiàn)了人類MPZL2耳聾患者的聽力學(xué)表型。研討團(tuán)隊(duì)根據(jù)可完成A·T到G·C堿基修改的腺嘌呤堿基修改器（ABE），研發(fā)了一種具有較低旁觀者修改和脫靶效應(yīng)的PAM靈敏的ABE變體醫(yī)治系統(tǒng)：ABE8eWQ SpRY:sgRNA3。

小鼠聽力研討圖示

研討顯現(xiàn)，經(jīng)過雙腺相關(guān)病毒（dual-AAV）的投遞，研討團(tuán)隊(duì)成功糾正了反常基因表達(dá)，康復(fù)驟變小鼠內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的完整性以及MPZL2蛋白的表達(dá)，驟變小鼠的聽力顯著康復(fù)并保持至少20周，且沒有觀察到顯著的脫靶效應(yīng)。該研討進(jìn)一步拓寬了單堿基修改技能在遺傳性疾病中的使用規(guī)模，豐厚了單堿基修改技能的使用場(chǎng)景，增強(qiáng)了ABE技能使用于其他遺傳性疾病的決心。

該研討由舒易來教授團(tuán)隊(duì)牽頭，聯(lián)合Sangsu Bae團(tuán)隊(duì)以及Sang-Yeon Lee團(tuán)隊(duì)一起完成。復(fù)旦大學(xué)隸屬眼耳鼻喉科醫(yī)院胡少偉、蔣羅穎，韓國(guó)首爾大學(xué)醫(yī)院的Sohyang Jeong以及Hansol Koo為一起榜首作者。